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22世紀末，被人類稱作“加米拉斯”的不明外星生物盤踞火星，并持續向地球發射帶有強烈放射性物質的游星炸彈，致使地球人死傷無數，瀕臨滅絕，被迫轉到地下求生。在這緊要關頭，人類組成宇宙艦隊遠征火星，結果幾乎全軍覆沒，僥幸逃回的大和號成為人類最后的希望。與此同時，一個神秘裝置穿越萬里銀河墜落地球，經檢測發現該裝置竟然能消除放射性物質。為了從裝置的主人——麥哲倫星云伊斯坎達爾星的高智慧生物那里尋求幫助，人類決定孤注一擲，派遣大和號進行這次遠征。火星之戰中失去哥哥的原宇宙艦隊成員古代進（木村拓哉 飾）應召歸隊，和一眾好友成為了見證偉大歷史時刻的一員。而得知人類動向的加米拉斯也發起了一波波的致命攻擊…… 本片根據松本零士的同名原著改編。